Im Jahr 1936 wird der Archäologe und Abenteurer Indiana Jones vom Amerikanischen Geheimdienst beauftragt, die Bundeslade vor Nazi-Deutschland zu finden und an sich zu bringen. Auf seiner Reise um die Welt trifft er sowohl frühere Weggefährten als auch seine Widersacher und es beginnt ein erbitterter Kampf um die verlorene Lade.